Korkunun hafızası nasıl çalışır?

Lisans eğitimini Boğaziçi Üniversitesi Psikoloji Bölümü’nde tamamlayan Güneş Ünal, Rutgers Üniversitesi’nde doktorasını tamamladıktan sonra çalışmalarını Oxford Üniversitesi’nde sürdürdü. Nörobilim alanında uzmanlaşan Ünal’a, Davranışsal Nörobilim Laboratuvarı’nda yürüttükleri çalışmaları, bu çalışmaların korku hafızasını anlamamızda ve korkularımızdan kurtulmamızda neler değiştirebileceğini sorduk.

Davranışsal Nörobilim Laboratuvarı ne zaman kuruldu, kimlerden oluşuyor, burada nasıl çalışmalar yapılıyor? Bize genel bilgileri verebilir misiniz?

Davranışsal Nörobilim Laboratuvarı oldukça köklü bir laboratuvar. 1994 yılında Psikobiyoloji Laboratuvarı ismiyle bölümümüzün emekli hocalarından Reşit Canbeyli tarafından kuruldu. Ben de 14-15 sene önce lisans öğrencisi olarak burada başladım bilim yapmaya. Geçen sene araştırmacı olarak çalıştığım Oxford Üniversitesi Farmakoloji Bölümü’ndeki çalışmalarımı bitirerek döndüm, laboratuvarı devraldım.

Burası Türkiye’nin ilk deneysel hayvan laboratuvarı, dolayısıyla da ilk deneysel nörobilim laboratuvarı. Lisans ve yüksek lisans öğrencilerinden oluşan yaklaşık 15 kişilik görece büyük bir ekibiz ve multidisipliner bir yapımız var. Psikoloji’nin dışında moleküler biyoloji ve genetik ile biyomedikal mühendisliği başta olmak üzere çeşitli bölümlerden öğrencilerimiz bulunuyor.

Reşit Canbeyli ile Türkiye’de bir ilk olarak başlayan bu çalışmaların bayrağını artık siz devraldınız diyebiliriz öyleyse... Oxford’da farmakoloji bölümünde çalıştığınızı belirttiniz, psikoloji ve farmakoloji arasında nasıl bir ilişki kurulabilir?

Bu iki alanı buluşturan nokta beyin araştırmaları yani nörobilimdir. Nörobilim, en geniş anlamda sinir sisteminin çalışılmasını ifade eder; yaklaşık 100 yıllık, görece genç fakat hızla büyüyen ve oldukça interdisipliner bir bilim dalıdır. Psikoloji ile birlikte biyoloji, tıp ve mühendisliğin farklı alt dallarından beslenir. Nörobilimin en temel yöntemlerinden birisi, Reşit Hoca’nın da bu laboratuvarla Türkiye’de başlattığı lezyon çalışmalarıdır. Deneysel lezyon yöntemi ile beyinde bir bölge yok edilir. Daha sonra deney hayvanı, basit labirentlerden oluşlan bellek testleri gibi çeşitli davranış düzeneklerine yerleştirilir ve hayvanın performansı ölçülür. Böylece lezyonlanan bölgenin ne iş yaptığı anlaşılır.

Bu klasik deneysel yöntem beynimizi diğer organlardan ayıran en temel özelliğe dayanır. Beynimizde her bölge farklı bir iş yapar, kimisi deklaratif, yani sözel olarak ifade edebildiğimiz bellekle, kimisi duygularla, kimisi ise daha soyut, kompleks bilişsel süreçlerle ilgilidir. Beynin bu özelliğini Türkçeye fonksiyonel özelleşme diye çevirebiliriz.

Buna karşın beyin bölgeleri barındırdıkları hücreler bakımında homojen yapıda değildir. Örneğin bizim çalıştığımız, duygularla ilgili olan amigdala bölgesini ele alalım. Bu bölge tek tip nöronlardan oluşmuyor. Amigdalanın içinde çeşitli yapılarda, çeşitli kimyasallar barındıran, farklı işlevleri olan beyin hücreleri var ve bu hücreler birbirleriyle çeşitli bağlantılar kurarak çok sayıda nöronal devre oluşturuyorlar. Amigdala duygularımızın merkezidir demek yeterli değil, önemli olan amigdalanın hangi alt devresinin ne iş yaptığı.

Son 10-15 yılda geliştirilen teknoloji ile, bütün amigdalayı lezyonlamak yerine, bu farklı hücre tiplerini seçici olarak inaktive etmek ya da etkinleştirmek mümkün. Optogenetik ve kemogenetik diye adlandırılan bu yeni ve seçici yöntemler, özellikle mikroskobi alanındaki yeni teknolojilerle destekleniyor. Biz de şu anda laboratuvarımızda bu yeni sistemleri kuruyoruz.

Bu süreç ağırlıklı olarak hayvan deneyleriyle ilerliyor değil mi? Teknolojiden bu noktada nasıl yararlanıyorsunuz?

Evet, hem bizim çalışmalarımız hem de dünyada nörobilim alanındaki çalışmaların önemli bir kısmı halen hayvan deneyleriyle ilerliyor. Burada teknoloji bir araç; fakat çok önemli bir araç. Bahsettiğim yeni teknolojiler güncel nörobilimin hem yöntemlerini hem de teorisini önemli bir biçimde değiştiriyor: Hangi bilimsel soruların önemli olduğunu, bu soruların hangi yöntemlerle test edilmesi gerektiğini, kısacası nörobilimin güncel paradigmasını şekillendiriyor. Dolayısıyla bu teknolojiler bizim soru sorma biçimimizi de değiştirdi ve beyin ile ilgili daha önce soramadığımız, çok daha detaylı sorular sorabilmemizi sağladı.

Amigdalanın lezyonlanıp hayvanların çeşitli davranış testlerine sokulmasıyla bu bölgenin duygularla ilgili olduğu keşfedilmişti. Bugün ise amacımız amigdalanın içindeki hangi nöronlar, hangi nöronal devreler bu işi yapıyor, bunu anlamak. Bu nöronal devreleri bir bilgisayarı oluşturan farklı elektronik devreler gibi düşünün. Amigdalamızda onbinlerce hücre ve bu hücrelerin birbiryleriyle kurdukları devreler hem mutluluk gibi pozitif hem de korku gibi negatif duyguları kodluyor. Önemli olan tek başına amigdala değil, merkezinde amigdala nöronlarının bulunduğu, fakat diğer beyin bölgelerine de uzanan geniş çaplı nöronal devreler.

Bunları uzunca bir süredir biliyorduk ama ancak yakın zamanda test edebilmeye başladık. Buna olanak sağlayan yeni teknolojiler ve bunların şekillendirdiği bilimsel algı ile nörobilimin farklı alt dalları yakınlaştı, birbiriyle iç içe geçti. Bunun bir ucu moleküler nörobilim, diğer ucu ise bizim de uzmanlık alanımız olan davranışsal nörobilim. Deneysel nörobilimin çok önemli bir kısmı ise, bu alanları buluşturan sistem nörobilimi, yani beyine sistem düzeyinde yaklaşan, farklı nöronal devreleri ortaya çıkarmaya ve bunların işlevlerini anlamaya yönelik çalışmalar.

Korku hafızası üzerine olan çalışmanız oldukça ilgi çekici. Bu alanda nasıl çalışmalar yürütüyorsunuz?

Bizim bu konudaki temel sorumuz şu: Korku beyinde nasıl kodlanıyor? Bahsettiğimiz gibi, amigdala isimli bölgenin korku belleğini kodladığını biliyoruz. Bu şu demek oluyor: Amigdalayı klasik tekniklerle yok ettiğinizde kemirgen ya da bize daha yakın bir primat, yeni bir korku belleği edinemiyor. Korkusuz bir hayvan ortaya çıkıyor, bu biliniyor.

Biz bunun ötesinde şunu anlamaya çalışıyoruz: Amigdalanın içinde hangi alt devreler, hangi nöronlar birbirleriyle iletişim kuruyorlar ki bu korku belleğinin örneğin ilk safhasını kodluyorlar? Bu ilk safha, edinim safhası, yani belleğin oluşumu safhasıdır. Hangi nöronal devre bellek geri çağırımını, yani korkunun hatırlanmasını ve dolayısıyla korku davranışının ortaya çıkmasını kodluyor? Bu da bir diğer önemli soru. Biz temel olarak belirgin işlevleri olan amigdala devrelerini ayırt etmeye çalışıyoruz. Bunu özelliklerini bildiğimiz birtakım amigdala nöronlarını seçici biçimde inaktive ederek yapıyoruz, daha sonra hayvanı belirli bir korku öğrenme testine sokuyoruz ve korkuyu öğrenip öğrenmediğine bakıyoruz. Öğreniyorsa, bizim inaktive ettiğimiz hücrelerin o korku tipinin öğrenilmesinde bir rolü yok, başka bir işlevi var demektir; ama öğrenemiyorsa durum daha ilginç, demek ki o hücreler o korku belleğinin edinimini kodluyor.

Alzheimer gibi hastalıklarda birtakım duyguların yok olabildiğini izleyebiliyoruz, korku da bunlardan biri. Alzheimer’lı bir hasta kendisi için risk oluşturan bir şeyi günlük hayatında artık çok fark etmiyor ve cesurca onun üzerine gidebiliyor. Orada nasıl bir mekanizma oluşuyor beyinde?

Genel olarak biz diğer hayvanlarla çalışıyoruz ama benim de birçok araştırmacının da ana motivasyonu insan beynini anlamak. Tabii insan beyninde bu çalışmaları yapmak mümkün değil. Bahsettiğiniz Alzheimer nöropatolojisi iyi bilinen bir hastalık. Bu bilgilerin önemli bir kısmı postmortem, yani hasta öldükten sonra beyninde yapılan anatomik çalışmalarla elde edildi fakat bugün Alzheimer hastalığını modelleyen transgenik yani genetiği değiştirilmiş farelerle oldukça kritik çalışmalar yapılıyor. Bu hastalıkta beyinde hangi hücrelerin yok olduğu, nöronlarda ne gibi morfolojik değişikliklerin olduğu iyi biliniyor. Bunların bellekle ilişkisi de iyi biliniyor. Yine de halen bu hastalığı engelleyemiyoruz ya da hastayı iyileştiremiyoruz. Örneğin asetilkolin isimli kimyasalı salgılayan nöronların Alzheimer hastalarında dejenere olduğnu biliyoruz ama bunu dışarıdan nakledip insanları kolayca iyileştiremiyoruz. İleride bunu başarabilmek için, asetilkolin salgılayan bu nöronları ve bu nöronların oluşturdukları devreleri daha iyi anlamalıyız.

Dediğiniz gibi, Alzheimer’da genel bir demans söz konusu, kişi kendi adını, evinin adresini dahi unutabiliyor ve bu bazı vakalarda durum duygusal hafızaya da yayılabiliyor; ancak bu hastalık bizim çalıştığımız bölge olan amigdalada başlamıyor. Bazal önbeyin isimli çekirdekler bütününde başlayan dejenarasyon, medial temporal lobdaki bellekle ilgili bölgeleri etkiliyor ve hastalığın klasik semptompları ortaya çıkıyor. Bizim asıl ilgi alanımız ise daha çok duygularla ilgili bölgeleri etkileyen hastalıklar. Örneğin travma sonrası stres bozukluğu, anksiyete yani kaygı bozuklukları ve depresif bozukluklar. Bu hastalıklar duygularla ilgili bölgeleri ve bunların oluşturduğu nöronal devrelerini etkiliyor, dolayısıyla tedavileri de ancak bu bozulan devrelerin izole edilip düzeltilmesiyle mümkün. Bunun için de bizim yaptığımız gibi belirgin devreler üzerinde çalışan hayvan araştırmaları şart, ki bunlar günümüz nörobiliminde çok önemli bir yer tutuyor.

Anksiyete, depresyon gibi hastalıklar herkeste aynı semptomlarla ya da eşit seviyede gözlemlenmiyor. Her insanın hikayesi farklı olduğu için her problem de farklı seyir izleyebiliyor. Bu noktada genel bir kıstas var mı, beyin nasıl dönüşüyor bu süreçte?

Bilinen genel değişiklikler var, örneğin majör depresyonu olan bir hastanın beynini MR cihazı ile incelediğinizde, genellikle amigdalasının diğer insanlara göre daha büyük olduğunu görüyorsunuz. Buna karşın, bipolar depresyonda olan bir hastanın beynine MR ile baktığınızda amigdalasının daha küçük olduğu yani büzüştüğü görebiliyoruz. Bunun dışında serotonin düzeyinde değişiklikler oluyor, bu da asetilkolin gibi, nöronlar arası iletişimde kullanılan bir kimyasal. Depresyonda beyindeki genel serotonin seviyesinde düşüş oluyor. Zaten bir çok antidepresan ilaç farklı yollarla serotoni seviyesini ya da serotoninin etkilerini arttırarak çalışır. Bunun ötesinde ne kadar çok şey bilirsek, tedaviyi de o kadar etkili hale getiririz. Sonuçta önemli olan beyindeki bozulan devreleri düzeltmek. Bunun için ilk yapmamız gereken bir bölgenin büyüyüp küçüldüğünü bilmenin ötesinde hangi nöronların nasıl değişiklikler geçirdiğini anlamak. Biz bunu anlamak için çalışan laboratuvarlardan bir tanesiyiz. Bunun sonucunda ne olacak? Tespit ettiğimiz belirgin devreleri daha iyi manipüle etmeye başlayacağız. Bugün depresyonu olan bir hasta, terapi görebiliyor veya ilaç kullanabiliyor. Bu tedavilerin de amacı beyindeki devreleri değiştirmek, bu noktada terapi çok daha seçici bir yöntem, çünkü bugünün teknolojisinde ilaçlar istediğimiz kadar spesifik değil. Serotoninden bahsettik örneğin, serotonin beyinde belirli bir bölgede üretilip duygularla ilgili amigdala bölgesi de dahil birçok bölgeye gönderiliyor. Serotonin seviyesini belirli bir ilaçla artırdığınızda beyindeki bütün serotonin seviyesi artıyor; fakat amaç bu değil. Amaç, sadece gereksiz korkuları yaratan yani sorun teşkil eden devrelerdeki serotonin seviyesini artırmak, sadece o devreleri değiştirebilmek.

Bu çalışmalar ilerledikçe çok daha hızlı bir şekilde bu devreleri değiştirmek mümkün olacak değil mi?

Evet, tabii. Yakın zamanda insanlarda belirgin devreleri seçici olarak inaktive edip belirli bir korku belleğini silmek mümkün olacak. Bizim gibi, şu anda dünyada bunu hayvan modellerinde çalışan bir çok laboratuvar var. Bu amigdalayı bütünüyle ortadan kaldırmaktan, yani beynin korku devrelerini tamamen yok etmekten farklı bir durum. Bir hayvanın amigdalasını tamamen yok ettiğimizde o hayvan artık korku davranışı göstermiyor. Bu nedenle tehditleri algılayamıyor ve çok yaşamıyor. Ancak burada bahsettiğimiz tip seçici çalışmalar artık mümkün. Örneğin travmatik bir olay yaşamış birinin beyninden başka işlevleri pek etkilemeden, sadece o korkuyu kodlayan devreyi silmek istiyorsunuz, bunu yapmak teorik olarak mümkün. Belirttiğim gibi, günümüzde bunu en etkili şekilde terapiyle yapabiliyoruz, çünkü ilaçlar farklı sistemleri de etkiliyor. Fakat yakın zamanda hem hayvanlarda uyguladığımız invazif yöntemler ameliyatlarda kullanılmaya başlanacak hem de seçici bir biçimde belirli devreleri etkileyen yeni nesil ilaçlar geliştirilecek. Konuştuğumuz gibi, tüm bu gelişmeler son 15 yılın moleküler ve genetik teknolojisinin nörobilimde kullanılmaya başlanması sayesinde ortaya çıktı.

İnsanın yaşam hikayesinde korkuları da zaman içerisinde değişebiliyor. Örneğin çocukluk korkularını büyüdükçe geride bırakıyoruz, ama ileriki yaşlarda anksiyete türü yeni korkular edinebiliyoruz.

Çok doğru, zaten korkularımızın çoğunu öğrenilmiş korkulardır. Bizim çalıştığımız korkular da doğuştan gelen korkular değil. Bunlar öğrenilir ve unutulur. Yeni bir korku oluşunca beyinde bir korku devresi ortaya çıkıyor, yani belirli nöronlar birbirleriyle bağlantılar kurarak veya mevcut bağlantılarını etkinleştirerek, birbirlerini aktive ediyorlar. Diyelim ki bu nöronal devre köpekten korkmayı kodluyor. Sonra ne oluyor da köpekten korkmayı bırakıyoruz? Nörobilim açısından ilginç bir soru bu. Demek ki o devrede bir değişiklik oluyor. O devreyi tespit edip yok etmekten bahsettik ama o devreyi oluşturan nöronlar sadece köpek korkusunu kodlamıyor. Beyinde sadece tek bir korku belleğini kodlayan, tek bir devrenin parçası olan nöronlar yok, çok daha ekonomik bir sistem var. Mesela, teorik olarak, köpek korkusunu kodlayan devre ve yükseklik korkusunu kodlayan başka bir devre ortak nöronlar kullanabilirler, ki yükseklik korkusu doğuştan gelen bir korkudur. Bu hipotetik örnekte bile az önce bahsettiğimiz seçici inaktivasyon yöntemlerinin uygulamadaki sorunlarını görebiliyoruz. Fakat biz artık biliyoruz ki unuttuğumuz korkumuzun altında yatan nöronal devrede bir şeyler değişiyor ve bu devreyi oluşturan nöronlar belki de yeni devrelerin parçası olarak, başka korkuları kodlama başlıyor. Zaten anlamaya çalıştığımız da hangi hücreler, hangi devreler neyi kodlayabilir, neyi kodlayamaz.

Bir diğer deyişle, her öğrenme süreci beyinde yeni bir şablon ortaya çıkarıyor. Öğrendiğimiz bir korkuyu getirip bu şablona yerleştiriyoruz fakat bu şablonlar sabit değiller ve zamanla değişiyorlar. Böylece eski korkularımız da değişiyor, hatta yok oluyor. Çocukken köpek korkusunu kodalayan bu şablon yani nöronal devre veya devreler, yaşınız ilerledikçe değişiyor ve tamamen başka bir korkuyu kodlamaya başlıyor. Bu şekilde kompleks bir süreç var.

Peki kalıtımsal bir etki var mı bu noktada, korkunun kalıtımsallaşması gibi bir durumdan söz edebilir miyiz?

Kalıtımsallık her psikolojik süreç için geçerli. Nasıl ki birçok korkunun öğrenilmiş olduğunu söyledik, buların kalıtımsal tarafı da var. Her psikolojik süreçte olayın bir kısmı çevresel, bir kısmı kalıtımsaldır. Kalıtımsal olarak sizin nöronlarınızın belirli özellikleri olur, siz öğrenmeyle onları beslersiniz ve ortaya çıkacak devreler buna göre şekillenir. Örneğin bir hastalığa yatkınlığınızın olması o hastalığı geçireceğiniz anlamına gelmez ama bu hastalıkla ilgili sağlığınıza daha fazla dikkat etmeniz gerekir. Sadece hastalıklar için değil, korku dahil diğer duygusal öğrenmeler için de geçerli bu durum. Bizim çalıştığımız sıçanların bazıları korkuyu çok kolay, bazıları daha zor öğreniyor. İnsanlarda da bu durum aynı.

Teknoloji anlamında araştırmalarınızı destekleyen yöntemlerden bahsettik, bu konuda eklemek istedikleriniz var mı?

Dediğim gibi bilim teknolojiyi üretiyor fakat teknoloji de bilimi şekillendiriyor. Teknoloji bilimsel paradigmayı yani bilimin yapılışını, bilimsel soruları, bu soruların içeriğini, soruş tarzını ve cevaplama tarzını değiştiriyor. Günümüz nörobilimi bunun çok güzel bir örneği. Özellikle moleküler biyoloji ve genetik alanındaki ilerlemelerle ortaya çıkmış optogenetik ve kemogenetik teknolojiler beyinde bize yeni pencereler açtı. Bugün bu yeni bilimsel algı ve yöntemlerle beyin araştırmaları için çok heyecan verici bir dönemdeyiz.